建安二十二年（217年）十月，曹操在平定关中诸军阀后南侵汉中。建安二十四年（219年），刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备急忙派人到成都让诸葛亮调兵来支援，诸葛亮询问杨洪是否可以发兵，杨洪认为汉中是益州咽喉，曹操来夺是家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该即刻出兵。[36]汉中之战以刘备的胜利告终。七月，刘备自称汉中王。至此，完全实现了诸葛亮在“隆中对策”中制定的“跨有荆、益”的战略目标。

然而，东吴的吕蒙极力主张“取羽，全据长江”。最终，在建安二十四年（219年）冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。“隆中对策”因此而遭受了重大的挫折。

先主托孤

主词条：刘禅、诸葛亮南征

延康元年（220年），曹丕篡汉自立，传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，[37]刘备同意后，于221年称帝，国号为“汉”，任诸葛亮为丞相、[38]录尚书事，假节。同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。[39]

白帝城

白帝城

建兴四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡继位，缺乏统治经验。诸葛亮抓住有利时机，决定出师北伐。次年三月，率军进驻汉中，顿兵沔阳（今陕西勉县）。建兴六年（228年）春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。[44]诸葛亮上疏请求自贬三等，蜀后主以诸葛亮为右将军，行丞相事，所总统如前。[45]同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关（今陕西省宝鸡市西南）围陈仓（今陕西省宝鸡市东），为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双来追，被斩。[46-47]

建兴七年（229年）春，诸葛亮遣陈式攻武都（今甘肃省成县周边）、阴平（今甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肃省西和县西），郭淮退，遂得二郡。[48-49]