六月初，李自成率大军南下湖广，击破荆州外围的明军，高杰、何腾蛟等人率主力败退回长沙。

接着李自成兵分三路。

李过向西，将秦良玉的白杆兵驱逐回川，并顺势进入川东。

刘体纯向南，攻取辰州和武陵，得到了湖广西部的大片土地。并将兵力推到益阳，直接从西边威胁长沙。

第三路向东，也是闯军的主力，由李自成亲自率领，水陆并进。在岳阳，闯军击破左良玉手下大将金声桓和马进忠部，兵锋直逼武昌。

左良玉心怀恐惧，欲弃城而逃。但得朱慈烺严令，并许诺一月之内定会派出援兵后才决议坚守。

不久之后，谈震彩、杨御蕃率一万精兵乘船北上，增援武昌。而在江西的袁枢也派出数千将士西上。

这才勉强稳住了武昌的军心。

闯军猛攻，双方都损失颇大，但武昌城岿然不动。

基本上在同时，清军精骑出现在南阳周边的消息传到了武昌。李自成只得下令让刘芳亮率回援，改变策略，准备长期围困武昌。

而且分出兵力向南，不断攻打高杰。

在四川休养生息的吴三桂看到明军惨败，也生出轻视之意。出兵向南，进攻巴州，将势力发展向川南和川东。

老将秦良玉病重，将白杆兵的大权交给了曹变蛟，令自己的侄子秦翼明从旁协助。曹变蛟以白杆兵为基础，联结曾英、杨展等将共同抵御吴三桂。

云南沐国公沐天波在此时担心四川之乱波及云南，接受南明调遣，并派出将领李大贽前往云川边境增援。

但李大贽为人贪婪，一路搜刮，引得天怒人怨。武定土司吾必奎起兵反叛，连破数城。虽然借助于当地官员和土司的力量平定了叛乱，并诛杀了吾必奎，但这次叛乱也让各土司看到了当地官兵的虚弱。

平定吾必奎叛乱的功臣，王弄土司沙定洲再次反叛，猛攻黔国公府。虽然沐天波逃脱，但沐国公数百年的财富被沙定洲洗劫而空。

沐天波逃亡楚雄，向曹变蛟求援。云南之兵不仅没有帮助曹变蛟丝毫，反而还需要他派兵增援。